MUTAZIONI GENETICHE

Dall’elenco dei possibili meccanismi genetici qui elencati e teoricamente implicati nel determinismo del parto pretermine e nella durata della gravidanza emerge chiaramente la difficoltà di poterli esplorare tutti e di poter valutare, per ognuno di questi, il realistico ruolo della loro responsabilità nel parto pretermine. È infatti possibile che pur essendo fisiopatologicamente alla base dei meccanismi e delle loro alterazioni, poi, in concreto tali errori non si verificano o si verificano così raramente nel loro insieme che, analizzarli, non porterebbe a nessun risultato clinico. È infatti verosimile che l’impianto patogenetico insista prevalentemente su poche, ma meglio definite, mutazioni genetiche e che solo i grandi studi di casistica possono far emergere come responsabili fra tutte quelle sopra elencate.

Si è pertanto cercato, da parte dei maggiori studi scientifici, di eseguire importanti studi epidemiologici tali da verificare, sulla popolazione, quali, in realtà, siano le mutazioni che poi concretamente sono responsabili degli eventi clinici di interesse.

Si è così iniziato a studiare, sul campo, le modificazioni genetiche realmente riscontrabili tramite sofisticati modelli matematici che facevano emergere sul tutto il genoma di popolazioni sensibili, le alterazioni più evidentemente responsabili. A tal fine molti recenti studi hanno verificato quali fossero i SNP associati a lunghezza gestazionale o a parto pretermine con SNP di associazione sull’intero genoma (genomewide) già riportati in precedenza nel catalogo GWAS⁽¹⁷⁾ e utilizzando il database GTEx⁽¹⁸⁾ per cercare associazioni con espressione genica specifica. I precedenti studi hanno esaminato se varie varianti indipendenti in un determinato luogo influenzassero il timing della nascita da un’analisi approssimativa condizionale e congiunta multipla SNP (COJO)⁽¹⁹⁾. Si è quindi stimata la frazione della varianza fenotipica nei set di dati di replica da tutti i comuni SNPs⁽²⁰⁾ da GCTA⁽²¹⁾ o da set di SNP associati a soglie di significatività differenti nella coorte di rilevazione utilizzando un approccio genetico⁽²²⁾.

Gli studi più ampi ed interessanti ⁽²³⁾ hanno individuato un certo numero di SNP con impatto potenzialmente funzionale sono compresi dai loci identificati come potenzialmente importanti per la durata della gravidanza e parto pretermine.

Tuttavia, nessuna di queste varianti, isolata, è significativamente associata a lunghezza gestazionale o parto pretermine nella fase di scoperta. All’interno di questi loci, ci sono SNP riferiti associati a traits genetici complessi ⁽¹⁷⁾. Tra questi, tre SNP precedentemente identificati (rs10934853, rs2999052 e rs2687729) nel loco EEFSEC sono stati invece significativamente associati alla lunghezza gestazionale ed al parto pretermine.

Gli alleli associati a maggiore lunghezza gestazionale (e conseguentemente ridotto rischio di parto pretermine) sono gli stessi che sono stati associati ad un aumento del rischio di cancro alla prostata (rs10934853-A)⁽²⁴⁾, ridotto rischio di ipospadia (rs2999052-C)²⁵ e menarca ritardato (rs2687729-G)^26,27. Cinque SNP significative nel loco WNT4 erano precedentemente associate con endometriosi, tumori ovarici e rischio di osteoporosi^(28;29;30).

Gli alleli che risultano associati ad un aumento della durata della gravidanza sono stati gli stessi che, in altre ricerche, sono stati associati ad un aumentato rischio di endometriosi.

Va detto che altri loci interessano oltre alla durata della gravidanza anche il peso alla nascita, con una azione sul metabolismo del glucosio come i SNP al locus ADCY5^{(31; 32)} mentre il SNP (rs7729301) al loco EBF1 sembra influenzare il peso di nascita attraverso l’effetto materno e l’allele (G) associato a ridotto peso alla nascita ed è stato associato anche a una durata gestazionale più breve. Questa ossrvazione fa parte di un corposo studio collaborativo meta-analitico che ha individuato come SNP nei loci ADCY5, WNT4 e EBF1 siano associati al peso alla nascita. I SNP presenti nei loci ADCY5 e WNT4 sembrano influenzare il peso di nascita attraverso il genoma fetale⁽³³⁾.

Di seguito viene riportata una serie di variabili cliniche che condizionano il rischio di parto pretermine.
Le seguenti variabili si aggiungono, integrano e modificano il rischio spontaneo di parto pretermine che risulta espresso dallo studio genetico.
La tabella che segue è un utile strumento in mano all’ostetrico-ginecologo curante al fine di valutare nella sua completezza il rischio specifico del soggetto.